In un trial condotto su un gruppo di 29 persone con deterioramento cognitivo causato dalla malattia allo stadio iniziale, i volontari che hanno ricevuto un’alta dose del farmaco direttamente nel cervello hanno visto rallentare il decorso del 75 per cento nell’arco di tre anni rispetto al gruppo di controllo.

Secondo i dati pubblicati dalla uniQure, azienda specializzata in terapie geniche con sede ad Amsterdam, nei Paesi Bassi, il beneficio è stato statisticamente significativo in base a diversi parametri clinici. I ricercatori hanno inoltre osservato una riduzione del livello di una proteina tossica collegata alla neurodegenerazione nel liquido cerebrospinale di chi ha ricevuto la terapia. Forte di questi risultati, la uniQure ha annunciato che l’anno prossimo chiederà che sia avviata la procedura di autorizzazione per il trattamento.

“Questa terapia genica è un enorme passo avanti”, dice Sandra Kostyk, neurologa del Wexner medical center della Ohio state university, coinvolta nel trial. “I dati sono ottimi”.

Il rallentamento del decorso potrebbe tradursi in molti anni di autonomia in più per chi ha la malattia di Huntington, aggiunge Kostyk, però non si tratta di una cura. E con così pochi volontari i risultati del trial – che non sono ancora stati pubblicati – devono essere considerati preliminari, precisa. “Servono più tempo e più dati”. In genere i sintomi di chi convive con la malattia di Huntington compaiono fra i 35 e i 55 anni e si aggravano costantemente con il tempo. I primi segnali sono una lieve perdita di coordinamento motorio o la tendenza a dimenticare le cose, ma poi arrivano movimenti involontari, forti cambiamenti di umore e un graduale decadimento della memoria e della capacità cognitiva.

La malattia è causata da un’eccessiva ripetizione del dna nel gene responsabile della sintesi di una proteina chiamata huntingtina, che porta alla produzione di una versione difettosa della molecola e al graduale avvelenamento del cervello. Al momento non esistono terapie che affrontino la causa del disturbo, per cui chi eredita la mutazione può solo assumere dei farmaci che attenuano i sintomi.

Alcuni dei primi tentativi di sviluppare un trattamento si sono concentrati sulla terapia antisenso, una strategia genica che usa brevi sequenze di dna o rna per limitare la produzione della proteina difettosa. Nella prima fase questo metodo si è dimostrato promettente, ma le speranze sono state deluse nel 2021 quando il farmaco candidato non ha superato la fase avanzata della sperimentazione ed è risultato che chi aveva ricevuto la terapia mostrava sintomi peggiori rispetto a chi aveva ricevuto il placebo.

Questa battuta d’arresto ha spostato l’attenzione su una strategia diversa, cioè la terapia genica, che con un solo intervento disattiva o modifica in maniera permanente il gene difettoso alla radice.

La terapia genica della uniQure si serve di un virus innocuo per trasmettere direttamente alle cellule delle regioni cerebrali colpite la ricetta per produrre una breve sequenza di rna, o micro-Rna. Questa è progettata per “imbavagliare” il gene difettoso e impedire alle cellule di produrre la proteina, bloccando le istruzioni molecolari codificate dal gene, cioè l’mRna.

Una volta consegnate, le istruzioni codificate dal virus restano nelle cellule, che continuano a produrre il micro-Rna terapeutico. Nel 2024 la scoperta del micro-Rna è stata premiata con il Nobel, anche se non ha ancora portato allo sviluppo di farmaci approvati.

Somministrare la terapia richiede un lungo intervento chirurgico in cui, con l’ausilio della risonanza magnetica, s’inserisce con precisione una cannula attraverso dei forellini praticati nel cranio. A quel punto la terapia viene iniettata lentamente nel corpo striato, una delle prime regioni cerebrali a essere colpite dalla malattia di Huntington.

“Non è un intervento facile”, spiega Kostyk. E anche se la maggior parte dei volontari ha tollerato la terapia, senza mostrare nessun segno dei problemi di sicurezza che hanno ostacolato lo sviluppo di terapie geniche per altri disturbi cerebrali, alcune persone hanno riferito mal di testa, dolore e altre complicanze dovute all’operazione.

All’inizio del 2024 è entrata nella fase dei trial clinici un’altra terapia genica con una progettazione molecolare e un approccio di somministrazione simili, sviluppata dall’azienda biotecnologica Spark therapeutics, che attualmente è controllata dal colosso farmaceutico svizzero Roche. Se approvati, entrambi i trattamenti dovrebbero costare più di un milione di dollari a persona, una cifra alla portata di pochissimi individui che metterebbe sotto pressione il bilancio dei sistemi sanitari dei paesi di tutto il mondo.

Analoghi problemi di accessibilità rischiano inoltre di ripetersi per quello che secondo molti ricercatori sarà il prossimo passo in avanti nel trattamento della malattia di Huntington: interventi basati sulla tecnologia Crispr e su altre tecniche di editing genetico che potrebbero permettere di curare il disturbo in modo permanente.

Limiti pratici a parte, però, l’apparente capacità della terapia di uniQure di rallentare di tre quarti il decorso della malattia di Huntington spinge i ricercatori a immaginare un futuro in cui un’anomalia genetica letale diventerà un disturbo curabile.

“Potrebbe essere davvero un punto di svolta”, dice Andrew Duker, neurologo dell’università di Cincinnati, in Ohio, coinvolto nel trial della Spark therapeutics.

I risultati sono “il primo passo per dimostrare che la malattia di Huntington si può rallentare”, aggiunge Kyle Fink, neuroscienziato dell’università della California a Davis. “E che in futuro sarà un’ottima candidata per i trattamenti di prossima generazione”. ◆ sdf