L’amica di Olecka non è certo la sola in queste condizioni: quando avevo più o meno la stessa età ho sentito storie simili da amici, molti dei quali avevano smesso di bere. Ma Olecka, una ricercatrice dell’Istituto Leibniz sull’invecchiamento – Fritz Lipmann Institute di Jena, in Germania, pensa di sapere perché succede.

A questa età, afferma, molte persone sperimentano un rapido invecchiamento, che altera la loro capacità di metabolizzare l’alcol. E purtroppo non è tutto. Questo invecchiamento improvviso, che si riflette in drastici cambiamenti molecolari, è accompagnato da un’accelerazione dell’atrofia muscolare e del deterioramento della pelle. Le cellule immunitarie muoiono velocemente e c’è un forte aumento del rischio di malattie cardiovascolari e di morte. La ricerca suggerisce anche che l’accelerazione dell’invecchiamento si ripete intorno ai sessanta e agli ottant’anni.

L’invecchiamento, a quanto pare, potrebbe non essere il declino costante che tutti immaginiamo. “Molte definizioni contemporanee lo descrivono come un processo graduale e lineare”, afferma Olecka. Invece potrebbe essere più simile al rafting: lunghi periodi di calma intervallati da improvvisi tratti di estrema turbolenza, che bucano il nostro gommone fino a farlo affondare. La ricerca intorno a questa sorprendente scoperta è ancora nelle fasi iniziali, ma potrebbe avere implicazioni importanti non solo per la nostra comprensione dell’invecchiamento, ma anche per i tentativi di rallentarlo.

I primi indizi che l’invecchiamento procede a fasi sono emersi studiando i puffi, che non sono i personaggi dei fumetti ma piccoli moscerini della frutta di colore blu. Nel 2011 Michael Rera, allora all’Istituto francese per la salute e la ricerca medica di Parigi, ha scoperto che verso la fine della loro vita naturale i moscerini della specie Drosofila melanogaster entrano in una fase specifica. Somministrandogli una tintura blu per misurare quanto cibo assumevano, diventavano di quel colore, da cui il nome “puffi”. Ma succedeva solo se i moscerini avevano raggiunto una certa età: i più anziani hanno un intestino permeabile, quindi quando ingerivano la tintura, questa fuoriusciva nella loro cavità corporea, facendola diventare blu.

La colorazione era un indicatore affidabile che il moscerino sarebbe morto presto. Gli insetti entravano nel regno dei puffi molto rapidamente: un giorno stavano bene, il giorno dopo erano bluastri, e poco dopo morivano. Lo stato dei puffi era anche caratterizzato da alcuni classici segni di decrepitezza, tra cui la diminuzione dell’attività motoria spontanea (si muovevano meno) e delle riserve di energia. Questo ha portato Rera a ipotizzare che il processo di invecchiamento della drosofila sia diviso in due fasi: avanza lentamente per la maggior parte della sua vita adulta per poi passare improvvisamente a uno stato di profondo deterioramento. Questo potrebbe essere dovuto al fatto che i moscerini riescono a sopportare a lungo l’accumulo di danni molecolari, ma poi raggiungono una soglia oltre la quale non sono più in grado di farlo.

In seguito la stessa caratteristica è stata osservata anche in altri organismi, tra cui i vermi nematodi e i pesci zebra, il che fa pensare che la permeabilità intestinale sia una caratteristica comune dell’invecchiamento.

Gli esseri umani, fortunatamente, non diventano blu quando si avvicinano alla morte. Ma negli ultimi anni è stato dimostrato che anche gli umani invecchiano per rapidi scatti, probabilmente per gli stessi motivi.

Nel 2022, per esempio, un team del Wellcome Sanger institute di Hinxton, nel Regno Unito, ha scoperto una rapida e significativa trasformazione della capacità di produrre nuove cellule del sangue intorno ai 70 anni. Fino a quel momento, la maggior parte delle persone dispone di una popolazione di 20mila-200mila cellule staminali emopoietiche, che producono nuovi globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Ma dopo i 70 anni i numeri calano drasticamente, tanto che la maggior parte delle nuove cellule del sangue è prodotta da poche centinaia o addirittura decine di cellule staminali. Questo fa salire enormemente il rischio di anemia e di altre patologie caratterizzate da un calo delle cellule del sangue, oltre a disfunzioni del sistema immunitario, scarsa rigenerazione dei tessuti e tumori del sangue, tutti fattori che fanno salire il rischio di morte e che, come era già noto, aumentano improvvisamente negli over 70.

La causa di questo brusco collasso sembra essere che la maggior parte delle cellule staminali emopoietiche alla fine soccombe al danno molecolare accumulato nel corso della vita. Secondo Steve Hoffmann, un collega di Olecka al Leibniz Institut, è un classico punto di svolta (tipping point), in cui un sistema passa di colpo da uno stato di equilibrio all’altro, spesso in modo irreversibile, dopo un lungo e lento accumulo di danni.

Questa idea è comune in fisica, ecologia e climatologia, ma Olecka e Hoffmann vorrebbero applicarla alla ricerca sull’invecchiamento, anche se con cautela. “È un concetto ostico perché non esiste una definizione scientifica precisa di punto di svolta, e in ambiti diversi assume significati diversi”, afferma Olecka. “Ma penso che sia molto efficace”.

L’ipotesi di Olecka e Hoffmann si basa su prove crescenti che, in molte aree e sistemi del corpo, dopo il superamento di certi limiti biologici i processi di invecchiamento vengono amplificati. I ricercatori hanno scoperto altri punti di svolta simili, molti dei quali intorno alla stessa età. Alla fine degli anni 2010, per esempio, un team guidato da Tony Wyss-Coray della Stanford university in California si è interessato alla parabiosi eterocronica, una procedura raccapricciante in cui i sistemi circolatori di due animali vengono collegati chirurgicamente. In uno studio del 2011, Wyss-Coray e i suoi collaboratori hanno collegato i sistemi circolatori di un topo anziano e di uno giovane, osservando che la procedura ringiovaniva il topo anziano e invecchiava quello giovane. Le loro scoperte facevano pensare che il sangue – o, più specificamente, la sua componente fluida, il plasma – contiene regolatori chiave dell’invecchiamento.

Per capire di cosa si trattasse, hanno provato a vedere come cambiano le proteine plasmatiche nel corso dell’invecchiamento umano. In una ricerca pubblicata nel 2019, hanno prelevato campioni di sangue da 4.263 persone tra i 18 e i 95 anni e misurato i livelli di 2.925 proteine del plasma. Si aspettavano di osservare cambiamenti graduali e lineari con l’avanzare dell’età, ma non è stato così.

Con loro grande sorpresa, hanno scoperto che i partecipanti si dividevano in quattro gruppi: gli under 34, quelli dai 34 ai 60 anni, quelli dai 61 ai 78 anni e gli over 78. All’interno di ciascun gruppo i profili proteici erano molto simili, ma alle età di 34, 60 e 78 anni, cambiavano improvvisamente: i livelli di alcune proteine aumentavano drasticamente mentre altri crollavano. Inoltre alcune proteine che si moltiplicavano nelle fasce di età più avanzate erano già state associate alle malattie cardiovascolari e all’alzheimer.

I ricercatori hanno anche riscontrato l’aumento di una proteina collegata alla sindrome di Down. Nessuno dei partecipanti aveva la sindrome, ma una delle sue conseguenze è l’invecchiamento accelerato. Gli scienziati hanno concluso che gli esseri umani sembrano attraversare tre rapidi periodi di invecchiamento intorno ai 34, 60 e 78 anni.

In un’analisi ancora più approfondita, un team guidato da Michael Snyder della Stanford university ha esaminato rna, metaboliti, lipidi e molecole infiammatorie, nonché proteine plasmatiche, in 108 persone di età compresa tra 25 e 75 anni, e ha scoperto che molecole già note per essere marcatori dell’invecchiamento subivano una netta impennata durante due brevi finestre temporali, prima tra i 40 e i 50 anni e poi intorno ai 60. Entrambi i picchi includevano molecole associate a un maggiore rischio di malattie cardiovascolari, disfunzioni nel metabolismo dei grassi, ridotta stabilità muscolare e degrado della pelle, che diventava più soggetta a danni e infezioni. Ma entrambi presentavano anche caratteristiche uniche. Il primo picco era associato a una minore capacità di metabolizzare caffeina e alcol, il che spiega il problema dei postumi da sbornia. Il secondo suggeriva un repentino calo della funzionalità dei reni e del sistema immunitario.

Solo il 6,6 per cento delle migliaia di molecole monitorate cambiava gradualmente con l’età, mentre l’81 per cento lo faceva in modo non lineare. Il fatto che i picchi corrispondono approssimativamente ai primi due osservati dal team di Wyss-Coray a 34 e 60 anni fa pensare che stiano captando gli stessi segnali, dice Snyder. Il suo team non è stato in grado di verificare se ci fosse un altro picco a 78 anni, perché i soggetti più anziani avevano solo 75 anni.

Alcuni segnali suggeriscono che anche i singoli organi e sistemi invecchiano a fasi. Nel 2020, per esempio, alcuni ricercatori tedeschi hanno realizzato profili molecolari di campioni di pelle prelevati da donne tra i 21 e i 76 anni, e hanno scoperto, com’era prevedibile, che la pelle delle più anziane presenta più marcatori molecolari dell’invecchiamento. Ma il percorso è complesso, con punti di svolta intorno ai 30, 50 e 65 anni, che suddividono l’invecchiamento cutaneo in quattro fasi distinte.

Sono stati scoperti punti di svolta anche nel proteoma plasmatico del cervello (l’insieme di proteine presenti nel plasma sanguigno) a 57, 70 e 78 anni, in concomitanza con un aumento dei marcatori dell’invecchiamento. E alcune cellule chiave del sistema immunitario, tra cui i linfociti B, i linfociti T e le cellule killer, attraversano due fasi di declino intorno ai 40 e ai 65 anni, contribuendo probabilmente all’indebolimento della funzione immunitaria.

I punti di svolta potrebbero anche essere alla base di alcune anomalie nell’incidenza di malattie e della mortalità legate all’età. Secondo Snyder, sappiamo già che l’incidenza di alcune di queste patologie mostra salti improvvisi. Il rischio di malattie cardiovascolari, per esempio, a 40 anni aumenta dal 16 al 40 per cento, per poi rimanere pressoché stabile fino a 59 anni. A 60 anni balza a circa il 75 per cento, e dopo gli 80 a circa l’85. Allo stesso modo, l’incidenza di malattie neurodegenerative come il parkinson e l’alzheimer accelera prima gradualmente intorno ai 40 anni e poi in modo più aggressivo intorno ai 65.

I dati sulla mortalità mostrano altre piccole non linearità. L’ipotesi classica è che i tassi di mortalità aumentino in modo regolare ed esponenziale durante l’età adulta, tanto che il rischio di morire per qualsiasi causa raddoppia all’incirca ogni otto anni. Ma quando Aleksei Golubev del Centro nazionale di ricerca medica oncologica NN Petrov di San Pietroburgo, in Russia, ha analizzato dati provenienti da Francia, Svezia e Giappone, ha individuato tre periodi in cui il tasso di mortalità accelera in modo leggero ma percettibile: intorno ai 17, 38 e 60 anni. Secondo Hoffman, il primo di questi è probabilmente dovuto a fattori esterni come gli incidenti, ma gli altri due coincidono con punti di svolta molecolari. Potrebbero quindi essere in parte legati all’invecchiamento accelerato.

Se si sommano tutti i punti di svolta dell’invecchiamento – tenendo conto di alcune eccezioni, come l’invecchiamento della pelle – sembra che dopo la maturità la nostra vita sia divisa in fasi di circa vent’anni. “Penso che servano più informazioni, ma da quello che vedo negli esseri umani le transizioni più importanti si verificano intorno ai 40, ai 60 e agli 80 anni”, afferma Olecka.

Si potrebbe dire che lo sappiamo intuitivamente: in genere definiamo queste fasi “età adulta”, “prima mezza età”, “tarda mezza età” e “vecchiaia”. Ma la ricerca suggerisce che queste etichette corrispondono a fasi reali, con caratteristiche biologiche precise.

Cosa innesca questi cambiamenti improvvisi? Secondo Olecka e Hoffmann, è probabile che sia l’accumulo dei danni molecolari a sopraffare la capacità dell’organismo di gestirlo, come succede ai moscerini della frutta. I nostri sistemi di riparazione naturali possono tamponare questi cambiamenti molecolari fino a un certo punto, ma poi si sovraccaricano o si esauriscono, facendo precipitare il sistema in un nuovo stato. Per ora è solo un’ipotesi, ma tra i possibili meccanismi di risanamento ci sono la riparazione del dna, gli antiossidanti e i “chaperon” molecolari che garantiscono il corretto ripiegamento delle proteine. Potrebbero anche esserci effetti domino, in cui il superamento di un punto di svolta ne spinge un altro oltre la soglia. Snyder sospetta che la transizione intorno ai 40 anni sia in parte dovuta a cambiamenti dello stile di vita. “Immagino che le persone non facciano più tanto esercizio fisico, diventino più sedentarie e probabilmente mangino meno bene”, afferma.

In questo caso si potrebbe ritardare l’arrivo dei punti di svolta con la dieta, l’esercizio fisico e forse, un giorno, con una nuova classe di farmaci chiamati “agenti anti-transizione”. Non tutti i processi di invecchiamento seguano dinamiche non lineari – l’accumulo di mutazioni, per esempio, è lineare – ma per Hoffmann “queste transizioni non lineari sono estremamente interessanti”. Esplorarle potrebbe permettere di individuare nuovi bersagli per le terapie antinvecchiamento.

“Invece che un farmaco efficace per tutti, forse dovremmo cercare strategie per fermare o ritardare le transizioni”, afferma Olecka. Farmaci simili sono ancora lontani, ma sono già stati compiuti passi avanti, come gli interventi genetici che il team di Rera ha progettato per ritardare il momento in cui i moscerini della frutta diventano puffi.

Nel frattempo, Olecka e Hoffmann vogliono creare un sistema a strati, in base al quale le persone vengono assegnate a una delle quattro, o forse anche cinque o sei, fasi dell’invecchiamento e trattate di conseguenza. “Le transizioni possono essere utili per la prevenzione”, afferma Olecka. “Alcuni interventi possono aiutare i più giovani, ma rivelarsi dannosi in una fase più avanzata”.

Una volta raggiunta una determinata fase c’è un modo per tornare indietro? “È una domanda molto, molto importante”, dice Olecka. “Non lo sappiamo ancora”.

Ma potremmo scoprirlo presto. Snyder, per esempio, sta analizzando i dati di un gruppo più ampio di soggetti che ha seguito per 12 anni. Uno degli obiettivi dello studio è scoprire quali interventi potrebbero ritardare il superamento dei punti di svolta. “Monitorando lo stile di vita delle persone, potremo capire meglio se alcune sono in grado di ritardare questi cambiamenti fino ai 50 anni o più”, afferma. “E se è così, cosa fanno per riuscirci?”.

Con l’accumulo di prove e con le nuove ricerche in corso, dice Hoffmann, anche la ricerca sull’invecchiamento potrebbe essere vicina a un punto di svolta.◆bt