Il santuario è un piccolo edificio all’interno di un tempio più grande a qualche isolato dalla facoltà di medicina di Calcutta. Dentro c’è una statuetta della dea, seduta su un asino con la sua brocca di liquido rinfrescante, come la dipingono da mille anni. Il tempio è stato costruito due secoli e mezzo fa, m’informa il custode. Questo significa più o meno nel periodo in cui cominciò a circolare la notizia di una misteriosa setta di bramini che viaggiavano avanti e indietro nella pianura del Gange per diffondere la pratica del tika, un primo tentativo d’inoculazione, che consisteva nel prelevare un po’ di pus dalle pustole di un malato di vaiolo – un verminaio di virus vivi –applicarlo su una piccola abrasione praticata sulla pelle di una persona sana e poi coprirla con una benda di lino.

Gli indiani che praticavano il tika, probabilmente l’avevano appreso dai medici arabi, che a loro volta l’avevano imparato dai cinesi. Già nel dodicesimo secolo i guaritori cinesi si erano accorti che le persone che sopravvivevano al vaiolo non lo contraevano più (quindi venivano arruolate per occuparsi delle nuove vittime), e ne avevano dedotto che l’esposizione del corpo a una malattia lo proteggeva da ricadute in futuro. I medici cinesi riducevano in polvere le croste del vaiolo e le infilavano nel naso dei bambini con una lunga cannula d’argento. La vaccinazione con i virus vivi era un’operazione rischiosa: se la quantità di materia virale contenuta nella polvere fosse stata troppa, il bambino avrebbe avuto una forma grave della malattia, un esito disastroso che si verificava circa una volta su cento. Se tutto fosse andato bene, invece, ne avrebbe contratto una forma lieve e sarebbe rimasto immune per tutta la vita. Nel settecento questa pratica era ormai diffusa in tutto il mondo arabo. Negli anni sessanta di quel secolo, in Sudan le donne praticavano il tishteree el jidderre (comprare il vaiolo): le madri mercanteggiavano tra loro sulle pustole mature di un bambino ammalato da comprare per il figlio o la figlia. Era un’arte delicatissima: i guaritori tradizionali più esperti riconoscevano le lesioni che probabilmente avrebbero dato la quantità giusta di materiale virale. Il nome vaiolo deriva dal latino variola, variegato. Il processo di immunizzazione contro il vaiolo si chiamava variolizzazione.

Nel 1715 lady Mary Wortley Montagu, la moglie dell’ambasciatore britannico a Costantinopoli, era stata colpita dalla malattia, che aveva lasciato la sua pelle perfetta coperta di cicatrici. Più tardi, nella campagna turca, assistette alla pratica della variolizzazione e ne scrisse con ammirazione ai suoi amici, descrivendo come operava una specialista. “Un’anziana donna arriva con un guscio di noce pieno del pus della migliore qualità e ti chiede quale vena vuoi che ti apra”, poi “inserisce nella vena tutta la materia che riesce a mettere sulla punta dell’ago”. I pazienti rimanevano a letto un paio di giorni con la febbre e, osservava lady Montagu, si rialzavano sorprendentemente illesi. “Molto raramente hanno più di venti o trenta segni sul viso, che poi spariscono; e dopo otto giorni, stanno bene come prima”. Raccontava che ogni anno si sottoponevano a questa operazione migliaia di persone, e che nella regione la malattia era stata quasi debellata. “Credetemi, sono convinta della sicurezza di questo esperimento”, concludeva, “tanto che intendo provarlo sul mio amato figlioletto”. Suo figlio non ebbe mai il vaiolo.

Nei secoli successivi a quello in cui lady Montagu si meravigliava tanto dell’efficacia dell’inoculazione, sono state fatte scoperte inimmaginabili nel campo della biologia e dell’epidemiologia delle malattie infettive, eppure la pandemia di covid-19 ci pone ancora molti interrogativi. Perché è divampata in Italia, a migliaia di chilometri di distanza dal suo epicentro iniziale, a Wuhan, mentre l’India finora sembra sia stata abbastanza risparmiata? Quale specie animale ha originariamente trasmesso la malattia agli esseri umani?

Ma tre interrogativi meritano particolare attenzione, perché le risposte a queste domande potrebbero modificare il modo in cui isoliamo e curiamo i pazienti. In primo luogo, possiamo stabilire in che misura aumenta il rischio d’infezione quando le persone sono esposte a una dose più alta del virus? In secondo luogo, esiste un rapporto tra quella “dose” iniziale del virus e la gravità della malattia? E, terzo, esistono misurazioni quantitative di come il virus si comporta nei pazienti contagiati (cioè dell’andamento e del picco della carica virale) che ci permetterebbero di prevedere la gravità della malattia e quanto è contagiosa una persona? Finora, nelle prime fasi della pandemia abbiamo misurato la diffusione del virus tra le persone, ma con l’escalation che stiamo vedendo, dobbiamo anche cominciare a misurare il virus all’interno delle persone.

La maggior parte degli epidemiologi, vista la scarsità di dati, è stata costretta a costruire modelli della diffusione del nuovo coronavirus come se fosse un fenomeno binario: gli individui sono esposti o non esposti, contagiati o non contagiati, pazienti sintomatici o portatori asintomatici. Di recente il Washington Post ha pubblicato online una simulazione in cui la popolazione di una città era rappresentata da pallini che si muovevano liberamente nello spazio, quelli non infettati erano grigi, quelli infettati rossi (ma poi diventavano rosa quando acquisivano l’immunità). Ogni volta che un pallino rosso ne toccava uno grigio, lo contagiava. Senza alcun intervento, l’intero spazio si trasformava da grigio a rosso. Il distanziamento sociale e l’isolamento impedivano ai pallini di scontrarsi, e rallentavano la diffusione del rosso sullo schermo. Era un quadro d’insieme di un virus che si diffonde tra la popolazione, visto come un interruttore “acceso/spento”. Il medico e ricercatore che è in me – sono specializzato in immunologia virale – voleva sapere cosa succedeva dentro quei pallini. Quanto virus c’era nel pallino rosso? A quale velocità si moltiplicava? Che rapporto c’era tra l’esposizione, il periodo di tempo in cui due pallini rimanevano in contatto e la capacità di trasmissione? Per quanto tempo un pallino rosso rimaneva rosso, cioè, come cambiava nel tempo la contagiosità di un individuo? E qual era la gravità della malattia in ciascun caso?

Quello che abbiamo imparato degli altri virus – compresi quelli che causano l’aids, la Sars e il vaiolo – suggerisce una visione più complessa della malattia, del suo tasso di progressione e delle strategie di contenimento. Negli anni novanta del novecento, quando i ricercatori hanno imparato a misurare quanto hiv era presente nel sangue dei pazienti, è emerso uno schema preciso. Dopo l’infezione la conta del virus nel sangue raggiungeva il livello massimo, chiamato “picco della viremia”, e i pazienti con il picco più alto si ammalavano prima perché erano meno in grado di resistere al virus. Per fare previsioni, ancora più utile era il cosiddetto set point, il livello al quale la conta del virus si stabilizzava dopo il picco iniziale. Il set point rappresentava l’equilibrio dinamico raggiunto tra il virus e il suo ospite umano. Le persone con un set point alto tendevano a progredire più rapidamente verso l’aids, quelle con un set point basso spesso “progredivano lentamente”. La carica virale – che è un continuum, non un valore binario – aiutava a prevedere la natura, il corso e la trasmissibilità della malattia. Senza dubbio ogni virus ha la sua personalità, e l’hiv ha caratteristiche che rendono la carica virale particolarmente significativa, perché provoca un’infezione cronica che prende specificamente di mira le cellule del sistema immunitario. Ma tratti simili sono stati osservati anche in altri virus.

E dal punto di vista immunologico, questo non ci sorprende. Se il nostro sistema è capace di combattere la replicazione virale con una certa efficienza – a seconda dell’età, della genetica e di altri indici di immunocompetenza – il nostro set point è più basso. È possibile che anche una bassa esposizione iniziale, come nel caso dei bambini trattati con il tika, portasse a un set point più basso? Davanti a un compito meno impegnativo, forse il sistema immunitario aveva una maggiore possibilità di controllare l’agente patogeno. Se invece le esposizioni sono numerose e le dosi più alte, l’invasore che si replica velocemente potrebbe guadagnare del terreno che il sistema immunitario avrebbe difficoltà a riconquistare. Uno studio sul rapporto tra intensità dell’esposizione al virus e infettività negli esseri umani è frutto dell’ingegno di un’équipe del Fred Hutchinson cancer research center e dell’università di Washington a Seattle. Nel 2018 un epidemiologo e statistico di nome Bryan Mayer ha collaborato con un gruppo di medici e biologi che stavano indagando su un problema che, a prima vista, sembrava quasi impossibile da risolvere. Mayer, sulla trentina, è una persona cordiale e precisa, usa le parole con cura e si esprime lentamente: “Già quando frequentavo il corso di specializzazione mi ponevo il problema della dose di un virus o di un agente patogeno”, mi dice. “Ma il fatto è che spesso è impossibile conoscere la dose iniziale, perché sappiamo che una persona è infetta solo dopo che è stata infettata”. La maggior parte delle malattie infettive si può vedere solo con lo specchietto retrovisore: quando il paziente diventa un paziente, il momento critico della trasmissione è già passato.

Ma i ricercatori hanno scoperto una fonte d’informazione insolita: un gruppo composto da mamme e neonati di Kampala, in Uganda. Qualche anno prima, un pediatra di nome Soren Gantt e un’équipe di medici avevano visitato quelle donne e gli avevano chiesto di sottoporsi a tamponi orali per un anno. Poi avevano misurato quanto virus Hhv-6, che di solito si trasmette a un neonato tramite le secrezioni orali dopo la nascita e che provoca febbre e uno sfogo cutaneo rossastro su tutto il corpo, avevano prodotto. Quindi avevano potuto cercare di capire quanto la secrezione virale – la “dose” di esposizione – aveva influito sulla probabilità che il neonato fosse contagiato. Gantt, Mayer e i loro colleghi avevano ideato un modo per intercettare la dinamica della trasmissione di un’infezione virale umana fin dall’inizio. “I nostri dati hanno confermato che nella trasmissione dell’Hhv-6 la dose è importante”, mi dice Mayer. “Più virus produci, più è facile che contagi gli altri”. Era riuscito a girare lo specchietto retrovisore dell’epidemiologia.

Ma c’è un altro aspetto della trasmissione e della malattia: quello che riguarda la risposta del sistema immunitario dell’ospite. L’attacco del virus e la difesa del sistema immunitario sono due forze che si contrappongono. Nell’ottocento, nelle edizioni in tedesco delle sue opere, l’immunologo russo Ilja Mečnikoff descriveva il fenomeno con la parola kampf, battaglia. Immaginava una battaglia costante tra microbi e sistema immunitario, che consisteva nel perdere e guadagnare continuamente terreno. Qual era la “forza” totale dell’esercito dei microbi? Quali fattori – genetica, esposizione precedente, immunocompetenza – ne limitavano l’invasione? E l’equilibrio iniziale si spostava verso il virus o verso l’ospite?

Questo ci porta al secondo interrogativo: una “dose” virale più alta provoca una malattia più grave? È impossibile cancellare dalla memoria l’immagine di Li Wenliang, l’oculista cinese che ha lanciato l’allarme dei primi casi di covid-19, nella fase finale della sua malattia. Poi c’è stata la morte inattesa di Xia Sisi, una dottoressa di 29 anni dell’ospedale Jiangbei di Wuhan. Un’altra operatrice sanitaria cinese, un’infermiera di 29 anni di Wuhan, si era ammalata tanto gravemente da avere le allucinazioni. La sorprendente gravità della loro malattia – di solito le persone tra i venti e i trent’anni che si ammalano hanno sintomi lievi simili a quelli dell’influenza – potrebbe essere correlata alla quantità di virus a cui erano stati inizialmente esposti? “Sappiamo che tra gli anziani la mortalità è alta”, ha dichiarato alla Cnn Peter Hotez, uno specialista di malattie infettive e di vaccini del Baylor college of medicine. “Ma per motivi che non capiamo, gli operatori sanitari in prima linea rischiano maggiormente di contrarre una forma grave anche se sono più giovani”.

Sono state condotte alcune interessanti ricerche su altri virus. Nei modelli animali dell’influenza è possibile quantificare con precisione l’intensità dell’esposizione, e i topi a cui è stata somministrata una dose più alta di certi virus hanno sviluppato una forma più grave della malattia. Ma il grado di correlazione tra dose e gravità della malattia variava notevolmente tra un ceppo e l’altro. Le poche prove che abbiamo del comportamento dei coronavirus fanno pensare che potrebbero seguire il modello dell’influenza. In uno studio sul coronavirus che provoca la Sars, cugino di quello del covid-19, un’équipe di Hong Kong ha scoperto che una maggiore carica iniziale – misurata nel tratto nasofaringeo, la cavità nella parte più profonda della gola sopra il palato – mostrava un legame con una malattia respiratoria più grave. Quasi tutti i malati di Sars che erano stati ricoverati all’inizio con un livello di virus impercettibile o basso nel tratto nasofaringeo a due mesi di distanza erano ancora vivi, mentre tra quelli che avevano il livello più alto il tasso di mortalità andava dal 20 al 40 per cento. Questo succedeva indipendentemente dall’età del paziente, dalle malattie pregresse e da altri fattori. Una ricerca condotta su un’altra grave malattia virale, la febbre emorragica Congo-Crimea, è arrivata a una conclusione simile: più virus si aveva all’inizio, maggiore era la probabilità di morire.

Forse l’associazione più stretta tra l’intensità dell’esposizione e la gravità della malattia successiva emerge dalle ricerche sul morbillo. “Il morbillo e il covid-19 sono due malattie diverse provocate da virus diversi con comportamenti diversi”, mi dice Rik de Swart, un virologo dell’università Erasmus di Rotterdam, “ma il morbillo ci fornisce chiare indicazioni del fatto che la gravità della malattia è legata alla dose dell’esposizione. E, dal punto di vista immunologico, è sensato, perché l’interazione tra il virus e il sistema immunitario è una corsa contro il tempo, un braccio di ferro tra la capacità del virus di trovare abbastanza cellule bersaglio per replicarsi e quella del sistema immunitario di eliminarlo. Se il virus parte avvantaggiato con una dose forte, si avrà una viremia più alta, più disseminazione, un maggior grado di infezione e una malattia più grave”.

Negli esseri umani, dice de Swart, le prove più convincenti che abbiamo sono quelle degli studi condotti nell’Africa subsahariana. “Se si contrae il morbillo in casa, dove la densità e la dose dell’esposizione sono più alte – magari perché si divide il letto con un fratello già infetto – di solito il rischio di malattia grave è maggiore”, dice. “Se un bambino contrae il morbillo a scuola o attraverso un contatto casuale, di solito si ammala più lievemente”.

Ho discusso questo aspetto dell’infezione con il virologo e immunologo dell’università di Harvard Dan Barouch, il cui laboratorio è tra quelli che stanno studiando un vaccino contro il Sars-cov-2, il virus che provoca il covid-19, e mi ha detto che gli studi in corso sui macachi stanno indagando proprio sul rapporto tra la dose iniziale della sostanza virale inoculata e la quantità di virus nelle secrezioni dei polmoni che si presentano in seguito. Barouch è convinto che potrebbe esserci una correlazione. “Se estendiamo questa logica agli esseri umani, potremmo aspettarci una correlazione simile”, dice. “E, logicamente, una maggiore quantità di virus dovrebbe scatenare una malattia più grave innescando una risposta infiammatoria più forte. Ma questa è ancora un’ipotesi”.

Per rispondere alla terza domanda – se è possibile verificare la carica virale di un paziente di covid-19 in modo tale da poter prevedere il decorso della malattia – ci vorranno più ricerche quantitative sulla conta del Sars-cov-2 nei pazienti. Uno studio tedesco non pubblicato ha misurato la carica virale sui tamponi orali fatti a individui sintomatici e asintomatici. All’inizio sembrava che i pazienti asintomatici avessero una carica leggermente maggiore di quelli che si ammalavano. Quel risultato era strano ma si basava sullo studio di appena sette pazienti. Sandra Ciesek, che dirige l’Istituto di virologia medica di Francoforte e ha condotto quello studio, mi dice che non era emersa nessuna differenza significativa tra i due gruppi anche quando avevano cominciato ad allargare il campione. “Dai tamponi non risulta alcuna correlazione”, mi dice. Il problema della misurazione della carica virale nei tamponi è che è “influenzata da fattori precedenti all’analisi, come il modo in cui il tampone è stato fatto”, aggiunge. “Ma una correlazione con una forma più grave della malattia potremmo trovarla nella carica virale del sangue”.

Joshua Schiffer, un virologo clinico del Fred Hutchinson center, e coautore di uno studio sull’Hhv-6, afferma che metodi più rigorosi per fare il tampone nasale per una serie di virus dell’apparato respiratorio hanno fornito conte delle cariche virali più coerenti e affidabili, e queste cariche in genere hanno trovato corrispondenza nei sintomi e nella progressione della malattia. In un articolo pubblicato dalla rivista Lancet Infectious Diseases a marzo, i ricercatori delle università di Hong Kong e Nanchino hanno riportato che le cariche virali nei tamponi nasofaringei di un gruppo di pazienti affetti da una forma grave di covid-19 erano, in media, 60 volte più alte di quelle dei pazienti affetti da una forma più lieve.

Mentre il virus continua a sconquassare il mondo come un ciclone, prima o poi cominceremo a trovare risposte quantitative alle domande sulla correlazione tra l’intensità dell’esposizione, e la conseguente carica virale, e il decorso clinico della malattia. Aggiungeremo alla visione d’insieme una visione più dettagliata. Queste scoperte come cambieranno il modo di gestire i pazienti, gli ospedali e le popolazioni?

Partiamo dal rapporto tra intensità dell’esposizione e infezione. Pensate per un momento a come monitoriamo le persone che lavorano con le radiazioni. Con la dosimetria, quantifichiamo l’esposizione complessiva di un individuo e stabiliamo un tetto. Sappiamo già quanto è difficile per i medici e gli infermieri limitare l’esposizione al nuovo coronavirus usando i dispositivi di protezione (mascherine, guanti, camici). Ma anche per gli operatori sanitari che sono in prima linea contro la pandemia di covid-19, soprattutto in posti dove i dispositivi di protezione scarseggiano, potremmo calcolare il tempo di esposizione complessivo e istituire controlli di dosimetria virale, per evitare che un individuo abbia interazioni ripetute con una serie di pazienti altamente contagiosi.

Stabilire un rapporto tra dose e gravità della malattia, invece, influisce sulla cura dei pazienti. Se potessimo individuare pazienti presintomatici che probabilmente sono stati esposti alle dosi più alte di virus – perché, per esempio, convivono o hanno rapporti sociali con una famiglia in cui ci sono diversi malati, o infermieri che si occupano di pazienti con forti secrezioni virali – potremmo prevedere chi svilupperà una forma più grave della malattia e dargli la priorità in caso di risorse limitate, per fare in modo che sia curato prima, più rapidamente e con maggiore attenzione.

E infine, la cura dei pazienti affetti da covid-19 potrebbe cambiare se cominciassimo a fare la conta del virus. Questi parametri potrebbero essere calcolati usando metodi di laboratorio poco costosi e facilmente disponibili. Potrebbe essere un processo in due fasi: prima si individuano i pazienti infetti e poi si quantifica la carica virale nelle loro secrezioni nasali o respiratorie, in particolare in quelli che richiedono un trattamento più intensivo. Correlare la conta del virus e le misure terapeutiche con i risultati potrebbe aiutarci a individuare diverse strategie di cura e isolamento.

Il metodo quantitativo è applicabile anche agli studi clinici. I test dei farmaci di solito forniscono più informazioni quando sono condotti su soggetti che non sono ancora in condizioni critiche. Una volta che hanno raggiunto quella fase, qualsiasi terapia potrebbe essere insufficiente o arrivare troppo tardi. E se in quei pazienti il decorso della malattia viene seguito misurando la carica virale, invece di basarsi solo sui sintomi, l’effetto di un farmaco usato in test diversi potrebbe essere confrontato con più facilità e precisione.

Vorremmo anche essere in grado di individuare le persone che sono guarite dall’infezione, sono diventate immuni e non sono più contagiose. Queste persone devono soddisfare due criteri: mostrare un’assenza quantificata di secrezioni virali e il loro sangue deve dare segni di persistente immunità (cosa che si può stabilire con un test per gli anticorpi). Come scoprirono i cinesi a proposito del vaiolo nel dodicesimo secolo, questi individui, specialmente se sono operatori sanitari, sono particolarmente preziosi per la medicina: se l’immunità permane, in genere possono occuparsi dei pazienti più gravi senza ammalarsi.

Io mi occupo di oncologia. Per chi lavora nel mio campo, le misurazioni e le conte sono fondamentali: le dimensioni di un tumore, il numero di metastasi, l’esatta riduzione della massa maligna dopo la chemioterapia. Posso passare mezz’ora, o anche di più, a parlare con un paziente dei rischi che comporta la terapia e come si misura la remissione, a studiare insieme un piano clinico. Nel caso di una pandemia, invece, si scatena il panico. Regna il caos. I medici in Italia attaccano a pazienti stesi su letti di fortuna flebo appese a supporti improvvisati in corsie improvvisate. Le misurazioni della carica virale possono sembrare un lusso in quelle condizioni. Ma questa crisi ci imporrà di stratificare e valutare i rischi, e di usare le risorse in esaurimento nel modo più efficace.

La parola epidemiologia deriva dai termini greci epí e dêmos e significa “sopra il popolo”. È la scienza dell’aggregazione, la scienza dei molti. Ma funziona più efficacemente quando cammina di pari passo con la medicina, la scienza dell’uno. Quella mattina, a Calcutta, sono andato a visitare il santuario di Shitala, la dea delle epidemie del passato che decimavano le popolazioni, ma anche la dea personale di una donna che aveva portato lì il suo bambino che aveva la febbre da una settimana. Per vincere la battaglia contro il covid-19, è essenziale seguire il percorso del virus mentre si sposta tra le popolazioni. Ma è altrettanto essenziale misurare il suo percorso all’interno dell’organismo del singolo paziente. L’uno diventa i molti. Contiamoli entrambi perché entrambi contano. ◆ _bt _

_ è un biologo e oncologo statunitense di origine indiana. Il suo ultimo libro pubblicato in Italia è_ L’imperatore del male. Una biografia del cancro (Mondadori 2011).